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Qu'est-ce que la Phagothérapie ?
La phagothérapie est l'utilisation de virus bactériophages (simplement appelés bactériophages ou même phages) lytiques afin de traiter certaines maladies infectieuses d’origine bactérienne. Ce traitement a été largement utilisé dans le monde avant la découverte des antibiotiques. Bien qu’elle ait été progressivement abandonnée par les pays occidentaux séduits par les avantages de l’antibiothérapie, la phagothérapie traditionnelle est toujours employée et développée dans les pays de l'ancienne Union Soviétique.
Mais depuis environ une décennie, l’utilisation des bactériophages est reconsidérée dans de nombreux pays devant le double constat du développement inquiétant des infections nosocomiales à bactéries multirésistantes et l’absence de nouveaux antibiotiques efficaces.
Le début de ce renouveau d'intérêt de l'Occident pour les phages peut être situé en 1994, lorsqu’il a été démontré (dans un modèle animal) que l'utilisation de phages pouvait améliorer le succès des greffes de peau en réduisant l'infection sous-jacente par Pseudomonas aeruginosa. De nombreuses études récentes ont apporté des éléments complémentaires à l'appui de ces résultats.
Aujourd’hui, des applications sont envisagées non seulement dans le domaine médical mais aussi dentaire, vétérinaire, agricole ou environnemental.
Après la découverte des bactériophages, faite indépendamment par Frederick Twort et Félix d'Hérelle, respectivement en 1915 et en 1917, l’utilisation des phages a été rapidement reconnue par un grand nombre de scientifiques comme étant une voie possible pour éradiquer les infections bactériennes.
Outre F. d’Hérelle qui n’a cessé de propager la phagothérapie et la phagoprophylaxie à travers le monde, un Géorgien, George Eliava (en)3, qui avait travaillé à l'Institut Pasteur de Paris (en 1918, 1921 et 1926), avec Félix d'Hérelle, a fondé en 1923 à Tiflis (Géorgie) un institut de virologie4. C’est ensemble, dans des locaux adaptés, qu’ils ont développé à partir de 1930 l’étude des bactériophages et l’application de la phagothérapie pour l’ensemble de l’Union Soviétique.
Dans le reste du monde, avant la deuxième Guerre Mondiale, la commercialisation de produits phagiques a été entreprise par de grands groupes pharmaceutiques comme Eli Lilly5 aux États-Unis d'Amérique, Robert & Carrière (absorbé aujourd’hui par Sanofi-Aventis) en France.
Coupés des progrès occidentaux en matière de production d'antibiotiques dans les années 1940, les scientifiques soviétiques ont continué à mettre au point une phagothérapie déjà prometteuse afin de traiter préventivement les blessures des soldats dans les postes médicaux avancés. Ils ont aussi utilisé les bactériophages pour traiter de nombreux soldats infectés par diverses souches bactériennes, notamment celles de la dysenterie bacillaire et des gangrènes. Les chercheurs du monde soviétique ont continué à perfectionner leurs traitements et ont publié des résultats. Le pourcentage de succès était équivalent sinon supérieur à celui des antibiotiques[citation requise]. Mais, autant parce que les articles étaient écrits en langue russe qu’en raison des barrières imposées aux échanges scientifiques, ces connaissances ne se sont pas propagées dans le monde entier.
Les premières applications de la phagothérapie ont souvent manqué de fiabilité, sans doute par une reconnaissance controversée de la nature du bactériophage à cette époque, mais aussi par l’utilisation non normalisée de la phagothérapie. Lorsqu'on a découvert les antibiotiques en 1941, ceux-ci ont été largement commercialisés aux États-Unis et en Europe, de sorte que la plupart des scientifiques occidentaux ont cessé d'employer et d'étudier la phagothérapie. Soulignons cependant que des préparations commerciales ont été disponibles en France jusque dans les années 70 et figuraient au dictionnaire Vidal.
Infection d’une cible par un phage
Bactériophage T4 sur le point d’infecter une bactérie -© Purdue University and Seyet LLC
Voici quelques années encore, en France, les Instituts Pasteur de Lyon et de Paris fournissaient des préparations sur mesure, préparées après la recherche dans leur « phagothèque » de la meilleure composition active sur une infection documentée. Depuis le début des années 90 aucune source officielle de bactériophages thérapeutiques n’est plus disponible en France.
L’institut géorgien, légitimement appelé depuis quelques années « Institut Eliava », possède une collection très complète de bactériophages thérapeutiques, un centre de recherche et un savoir-faire très convoités par les pays occidentaux. Les phagothérapeutes géorgiens ont 80 ans d'expérience clinique ininterrompue dans toutes les spécialités médicales, enfants et nouveau-nés inclus.
En Pologne, un Institut d’immunologie et de thérapie expérimentale a aussi poursuivi jusqu’à nos jours l’utilisation de la phagothérapie. Moins ouvert sur le monde extérieur que l’Institut Eliava, il n’en a pas moins publié un bilan dans une série d’articles en anglais.
De nos jours, en raison de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques et des progrès de la connaissance scientifique, un renouveau d'intérêt se fait jour à l'échelle mondiale concernant la capacité de la phagothérapie d'éradiquer et de prévenir les infections bactériennes en association avec d'autres stratégies.
Spécificité des bactériophages
Il est important de connaître une importante propriété des bactériophages parce qu’elle a une conséquence pratique sur l’application de la phagothérapie. Elle réside dans le fait que les bactériophages ont une activité beaucoup plus spécifique que la plupart des médicaments tels les antibiotiques. Un phage lytique ne détruira qu’une seule souche bactérienne, voire plusieurs souches d’une espèce donnée (Staphylococcus aureus, par exemple), beaucoup plus rarement toutes les espèces des souches appartenant à un genre (Staphylococcus). C’est cette sélectivité de son « hôte », la bactérie, qui est utilisée en épidémiologie pour réaliser un test appelé « lysotypie ». Par conséquent, plus impérativement qu’avec les antibiotiques dont certains ont un spectre très large, la spécificité des phages impose que l’on connaisse précisément la bactérie responsable de l’infection avant de les appliquer dans un traitement. Il est donc nécessaire de prélever, pour les analyser, des échantillons biologiques chez le malade infecté de manière à cultiver et identifier la (ou les) bactérie(s) réellement responsable(s). Secondairement, il est essentiel de disposer d’un (ou plusieurs) phage(s) approprié(s) capable(s) de lyser la (ou les) bactérie(s) qui est (sont) à l’origine de l’infection.
La technique d’étude de l’activité d’un ensemble de plusieurs bactériophages sur une bactérie est assez comparable à celle qui permet de vérifier l’activité des antibiotiques et que l’on appelle « antibiogramme ». On vérifie quels sont les bactériophages testés qui empêchent la croissance de la bactérie.
À défaut (absence de bactérie isolée, urgence à commencer un traitement) de satisfaire à ces exigences, une option consiste à utiliser des préparations de mélanges polyvalents (ou « cocktails ») de phages afin d'augmenter les probabilités de succès.
La résistance aux antibiotiques : un problème médical mondial
Les bactéries résistantes aux antibiotiques représentent un véritable problème médical dont l'ampleur est d'ordre planétaire. Actuellement, il n'existe pas d'alternatives pour le traitement des micro-organismes multi-résistants aux antibiotiques. Il y a très peu de nouveaux antibiotiques en développement dans les compagnies pharmaceutiques et plusieurs pathogènes sont déjà devenus résistants aux plus récents antibiotiques mis sur le marché au cours des dernières années.
Dans les fermes, les infections bactériennes sont un problème grandissant, causant des pertes importantes au niveau du bétail, la pollution de l'environnement (sol et eau) et la contamination de la nourriture. En outre, l'utilisation à grande échelle d'antibiotiques a largement contribué au développement de la résistance aux antibiotiques les plus utilisés. La thérapie par les phages est une solution développée pour contrôler les infections bactériennes dans les fermes, en particulier par le traitement des animaux avant l'abattage pour limiter la contamination à l'abattoir et donc dans les produits alimentaires.
Tout comme les mammifères, les oiseaux ou encore les végétaux, les microorganismes tels que les bactéries ont aussi leurs prédateurs. Les virus infectant les bactéries ne diffèrent guère des virus ayant pour proie les organismes multicellulaires, si ce n'est que dans ce cas-ci ils sont appelés bactériophages ou simplement, phages. Ils ont eux aussi une capside protéique, un génome à ARN ou ADN, et parfois même une membrane lipidique. Une caractéristique qui par contre est propre à la majorité des bactériophages est la présence d'un appendice - tel que la gaine hélicoïdale du phage T4 - servant à injecter le génome viral dans la cellule cible.
Mais avant tout, les bactériophages se distinguent des autres groupes viraux par leur immense diversité, tant au niveau de leur morphologie que de la composition de leurs génomes. Les données actuelles indiquent en effet que les phages représentent le plus important réservoir de matériel génétique encore inconnu sur terre, l'eau de mer comptant à elle seule 107 particules par millilitre !
Composition et structure du phage :
Comme tout autre virus, les phages sont principalement composés d'acide nucléique et de protéines. En fonction du type de phage, le génome peut être de l'ADN ou de l'ARN, simple ou double brin. Certains phages ont des bases modifiées (e. g. méthylées), ce qui leur permet d'échapper habilement aux nucléases de l'hôte au moment de l'infection.
La taille de la capside est variable et généralement proportionnelle à la taille du génome qu'elle contient. Alors que les phages les plus simples peuvent ne codent pas plus de 10 protéines, d'autres peuvent aisément dépasser les 100 protéines. Ce chiffre est fonction de la complexité de la structure du phage, mais dépend aussi, comme il sera décrit plus loin, de la présence ou non de gènes non-essentiels au cycle du phage.
La capside du phage a pour rôle primaire de contenir et de protéger le génome viral. Sa géométrie peut être très variable et de nouvelles formes, souvent inattendues, sont constamment découvertes dans la nature.
A tel point que la classification des phages est devenue un réel problème pour les taxonomistes. Un système cohérent, tenant moins compte de la morphologie du phage, mais plutôt de la nature de l'acide nucléique et de la phylogénie des protéines encodées, est actuellement en cours d'élaboration. Cette tâche est compliquée par le fait que les phages ont des génomes organisés sous forme de modules, chaque module regroupant les fonctions servant à une même étape du cycle viral.
Une telle organisation favorise la recombinaison entre modules de phages distincts ou bien encore, entre gènes viraux et ADN de l'hôte. C'est pour cette raison qu'on qualifie la grande majorité des génomes de phages séquencés à ce jour de mosaïques. Lorsqu'on considère les fréquences élevées d'infection et de réplication, les phages sont sujets à une évolution rapide, avec un nombre de combinaisons de modules quasi illimité.
La grande majorité des phages ayant été visualisés en microscopie électronique possèdent un appendice en forme de tube (on parle de phages caudés), pouvant être rigide ou contractile, de taille variable et jouant un rôle déterminant dans l'infection de l'hôte. Alors qu'une gaine comme celle du phage T4 a pour fonction évidente de véhiculer le génome à l'intérieur de la cellule, les phages qui en sont dépourvus ont développé des mécanismes alternatifs pour infecter leur cible.
Malheureusement, ces derniers demeurent encore peu étudiés et les mécanismes impliqués ne sont que sommairement décrits.
Les bactéries ultrarésistantes gagnent du terrain :
Un Irakien blessé lors d'un attentat à Bagdad et soigné dans un hôpital français était porteur de bactéries dotées du gène de résistance NDM-1.
Des bactéries ultrarésistantes ont été détectées en novembre dernier chez un jeune Irakien de 22 ans accueilli à l'hôpital Bicêtre (Kremlin-Bicêtre). Blessé à l'épaule lors de l'attentat du 31 octobre dernier dans la cathédrale de Bagdad qui avait fait 50 morts, il avait auparavant été soigné dans un hôpital de la ville. C'est là sans doute qu'il a contracté ces germes. Cette information est rapportée par l'équipe du Pr Patrice Nordmann, directeur de l'unité Inserm spécialisée dans les bactéries émergentes et multirésistantes, dans le prochain numéro de la revue britannique Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
Originaires du sous-continent indien, ces bactéries mutantes sont dotées d'un gène baptisé blaNDM-1 (New Delhi métallo-beta-lactamase) qui les rend résistantes aux carbapénèmes, des antibiotiques qui constituent le dernier rempart contre certains des germes infectieux les plus tenaces.
Une étude déclenche l'inquiétude
L'alerte sur ce nouveau mécanisme de résistance a été lancée pour la première fois en août dernier par une étude britannique (The Lancet, 11 août 2010). Des chercheurs de l'université de Cardiff l'avaient détecté chez une trentaine de patients hospitalisés en Grande-Bretagne. Ces derniers avaient tous en commun d'avoir séjourné dans des hôpitaux indiens pour y subir des interventions chirurgicales. L'étude avait suscité beaucoup d'inquiétudes car le gène NDM-1 peut passer naturellement et très facilement d'une espèce bactérienne à l'autre. Il concerne les bactéries dites gram négatif, une vaste famille -qui inclut notamment les colibacilles. Ces germes peuvent être à l'origine de diverses infections nosocomiales: urinaires, pulmonaires, digestives… On les trouve aussi dans les sols et le milieu naturel.
La diffusion du NDM-1 n'a pas le caractère explosif que certains médias avaient évoqué l'été dernier. Ces infections bactériennes se transmettent par les mains sales et l'eau contaminée. Plusieurs foyers ont été enregistrés dans différents pays dont quatre cas en France à ce jour. «Le fait que les antibiotiques soient en vente libre en Inde, que l'assainissement y laisse souvent à désirer, qu'il y a une forte prévalence des maladies diarrhéiques et de grandes concentrations de populations fait de ce pays un terrain idéal pour le développement de cette résistance», résumait Robert Moellering, de l'école de médecine de Harvard, dans le New England Journal of Medicine.
La détection du NDM-1 chez un patient irakien confirme toutefois que le phénomène s'étend progressivement avec les migrations et le tourisme. «Cette affaire montre que le Moyen-Orient et particulièrement l'Irak peuvent aussi être contaminés par le NDM-1, soulignent le Pr Nordmann et son équipe. Il faut en tenir compte lorsque des soldats blessés sont hospitalisés là-bas et transférés ensuite dans leur pays. Cela démontre aussi l'intérêt de faire du dépistage afin de prévenir l'explosion d'infections nosocomiales d'entérobactéries résistantes aux carbapénèmes.» Ces malades doivent ainsi être systématiquement mis en quarantaine. Une circulaire du 6 décembre 2010 détaille toutes les mesures à prendre qui visent toutes les autres souches bactériennes multirésistantes circulant dans le monde.
(http://www.lefigaro.fr/sciences/2011/01/17/01008-20110117ARTFIG00733-les-bacteries-ultraresistantes-gagnent-du-terrain.php par Yves Miserey)
Les phages sont des virus très particuliers spécifiques qui s’attaquent en prédateurs aux bactéries (et qu’aux bactéries), en disparaissant naturellement (du corps) une fois l’éradication complète de la souche infectieuse. Ils sont (fait exceptionnel) sans danger pour l’être humain, car trop spécialisés pour pouvoir par mutation avoir la possibilité de s’attaquer aux êtres vivants (leur cible n’est en effet pas les cellules comme la plupart des virus, mais les bactéries car tout virus a besoins pour se reproduire d’un Adn hôte, et, dans ce cas l’ôte sera les bactéries et non les cellules, ce qui est très différent).
Utilisés surtout pour des traitements locaux et la désinfection des lieux opératoires et des plaies, ils constituent un moyen privilégié contre la lutte des résistances des bactéries en milieu hospitalier.
Malheureusement, la rigueur des protocoles Européens d’utilisation des médicaments constitue un obstacle au développement de cette technologie, en tout cas telle qu’elle est pratiquée en l’état en Géorgie.
La spécificité des phages est un atout en même temps qu’un problème pour leur utilisation, car cela nécessite une recherche au préalable pour extraire une souche exploitable. Ce n’est pas que dans la théorie qu'il soit difficile d’en trouver : une bonne source d’eau croupie (égouts d’hôpitaux par exemple) suffit !.
Toutefois le processus d’extraction est lent et couteux sans méthode industrielle (ce qui avait été presque fait en Europe de l’Est, mais qui est toujours actuellement –hélas !- hors du champ des méthodes codées des protocoles dans la production pharmaceutique moderne).
Mais peut-être que cela va commencer à changer bientôt (d'après le reportage). A bruxelle, à l'hopital militaire, au centre des grands brûlés, on travaille déjà depuis plusieurs années sur les phages : mais c'est une exception en Europe, et en coopération avec l'Institut Elavia.
Un des concepts importants de la thérapie par les phages est de ne pas utiliser uniquement un type de phage pour éviter la formation de souches résistantes. Plusieurs phages vont donc infecter la même bactérie, mais en utilisant des portes d'entrées différentes. Ainsi, même si une bactérie devient résistante à un phage, les autres sont en mesure de l'infecter, car ils utilisent une voie différente. Il s'agit vraiment d'une alternative pour contrer la problématique des résistances aux antibiotiques.
En 2006, aux États-Unis, des virus bactériophages ont été employés avec succès comme conservateur alimentaire pour lutter contre la listériose. Ce type de virus constitue également un outil irremplaçable de recherche et un vecteur très efficace permettant d'introduire de l'ADN dans des bactéries.
Plus récemment, des chercheurs américains dirigés par le Professeur V. Fischetti ont réussi à protéger des souris de la colonisation par le streptocoque A ou à éliminer une infection en utilisant une enzyme produite par le bactériophage C1. Cet enzyme présente la remarquable propriété d'avoir une action très toxique et spécifique sur certaines bactéries dangereuses pour l'homme, sans perturber la microflore normale composée de micro-organismes utiles.
La phagothérapie a été appliquée pour le traitement de diverses maladies infectieuses, dans les spécialités médicales suivantes :
ORL : laryngite, sinusite, otite
Stomatologie : parodontite, gingivite
Ophtalmologie : conjonctivite
Dermatologie : dermatite, brûlures, ulcères
Gastro-entérologie : troubles diarrhéiques dus à E. coli, Shigella (dysenterie) ou Vibrio (choléra).
Pneumologie : pleurésies purulentes, mucoviscidose
Urologie : infection urinaire
Chirurgie (toutes spécialités) : infections diverses provoquées par des pathogènes facultatifs de la peau comme les staphylocoques et les streptocoques.
Mais, dernier point, la lutte contre les bactéries passera également par un changement profond des comportements et habitudes, tant chez les malades que dans le corps médical. Il est essentiel que nous apprenions à utiliser de manière beaucoup plus adaptée et personnalisée, comme le montrent de récentes études, la panoplie d'antibiotiques dont nous disposons si nous voulons voir diminuer sensiblement et durablement ces phénomènes très préoccupants de multi résistances bactériennes.
Depuis des millénaires, l'homme a appris à cohabiter avec les bactéries qui étaient là bien avant lui et sont, pour la plupart, indispensables à sa survie et sa santé. En nous appuyant sur notre connaissance plus vaste de la complexité du vivant et de l'interdépendance de toutes les espèces qui la composent, nous devons poursuivre notre combat inlassable contre les bactéries pathogènes, non de manière exclusivement frontale et générale, mais en combinant une multitude de nouveaux outils chimiques, biologiques et peut-être demain physiques (nanovecteurs) pour pouvoir combattre de manière sélective et intelligente, quand cela est nécessaire, ces prodiges d'adaptation naturelle qui, depuis plus de trois milliards d'années, ont façonné notre Terre et joué un rôle décisif dans l'apparition de la vie et l'évolution biologique jusqu'à l'apparition de l'homme. (René TREGOUËT (www.tregouet.org). Sénateur honoraire, fondateur du Groupe de Prospective du Sénat)
Bref, une alternative, oui, mais hélas pas pour demain, alors que le manque de nouvelles classes d’antibiotiques devient une catastrophe sanitaire. Mais à Elavia on se contente d’agir en sautant les protocoles, utilisant les phages en appoint à la pharmacopée traditionnelle, alors qu'ailleurs, on continue de palabrer sur le problème...
Car dans ce "ailleurs", pendant ce temps-là on pratique des amputations, des enterrements... A quand un peu de raison quand il existe le moyen d'éviter tant de douleurs ?
Toujours en cause, en réalité, l’appât du gain de l’industrie pharmaceutique, qui, frileuse en investissements moins rentables, préfère ignorer les problèmes de santé causés par leur propre manque de recherche.
Sources :
http://www.afd-ld.org (UCL - Louvain)
http://www.jf-doucet.com
http://fr.wikipedia.org
http://mobile.agoravox.fr
http://bm7.blog.mongenie.com
http://www.notre-planete.info
